Doxorubicin
Tên thuốc gốc: Doxorubicin, Doxorubicin hydrochloride
Tên biệt dược: Adriamycin PFS, Adriamycin RDF
Nhóm dược lý: Kháng sinh chống ung thư nhóm Anthracycline (Gây đứt gãy DNA & Độc cơ tim tích lũy)
Nội dung
Chỉ định
Doxorubicin là một trong những thuốc hóa trị có phổ kháng u rộng nhất, được chỉ định điều trị các khối u đặc ác tính và ung thư máu ở chó và mèo.
Các chỉ định lâm sàng chi tiết:
1. U lympho ác tính (Lymphoma): Là thuốc hóa trị quan trọng và mạnh nhất trong phác đồ đa hóa trị liệu chuẩn CHOP cho chó và mèo.
2. Sarcom xương (Osteosarcoma): Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cắt cụt chi bị bệnh để kiểm soát di căn ở chó.
3. Sarcom mạch máu (Hemangiosarcoma): Hóa trị hỗ trợ cải thiện thời gian sống sót sau phẫu thuật cắt lách ở chó.
4. Carcinom tuyến vú ác tính (Mammary gland adenocarcinoma): Điều trị bổ trợ cho các ca ung thư tuyến vú có nguy cơ di căn cao ở chó và mèo.
5. Các khối u đặc ác tính khác: Sarcom mô mềm, carcinom tuyến giáp, u hắc tố ác tính (melanoma).
Dược lực học
Doxorubicin là một kháng sinh chống ung thư nhóm anthracycline phân lập từ vi khuẩn Streptomyces peucetius var. caesius.
Cơ chế tác động đa pha chi tiết ở cấp độ tế bào:
– Xen chèn DNA (Intercalation): Cấu trúc phẳng phẳng của doxorubicin chèn trực tiếp vào giữa các cặp base nitơ của chuỗi xoắn kép DNA. Điều này gây biến dạng cấu trúc xoắn kép, cản trở enzym DNA và RNA polymerase, dẫn đến ức chế hoàn toàn quá trình sao chép DNA và phiên mã RNA.
– Ức chế enzym Topoisomerase II: Doxorubicin khóa chặt phức hợp cắt-nối của enzym topoisomerase II, làm đứt gãy mạch đôi DNA vĩnh viễn, ngăn không cho DNA nối lại và kích hoạt chu trình tự chết tế bào (apoptosis).
– Tạo gốc tự do oxy hóa (ROS): Cấu trúc quinone của thuốc bị khử tạo thành gốc semiquinone phản ứng mạnh với oxy sinh ra các gốc tự do superoxide, hydrogen peroxide và hydroxyl. Các gốc tự do này tấn công màng lipid tế bào (lipid peroxy hóa), cấu trúc protein và DNA.
– Độc cơ tim do thiếu Catalase: Tế bào cơ tim rất giàu ty thể (nơi doxorubicin tích tụ gắn với cardiolipin) nhưng lại thiếu hụt enzym bảo vệ catalase để trung hòa các gốc tự do. Điều này gây hủy hoại sợi cơ tim vĩnh viễn không hồi phục ở chó.
Dược động học
Dạng bào chế lâm sàng: Dung dịch tiêm tĩnh mạch 2 mg/ml.
Hấp thu và phân bố:
– Do tính chất kích ứng niêm mạc ruột cực mạnh và bị phân hủy ở dạ dày, doxorubicin chỉ được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch (IV).
– Sau khi tiêm, thuốc phân bố vô cùng rộng rãi vào các mô đích ngoại biên với thể tích phân bố rất lớn. Thuốc liên kết trung bình với protein huyết tương (50 – 80%). Thuốc không vượt qua hàng rào máu não lành.
Chuyển hóa và đào thải:
– Được chuyển hóa mạnh mẽ tại gan thành chất chuyển hóa có hoạt tính doxorubicinol và các chất chuyển hóa không hoạt tính khác.
– Đào thải chủ yếu qua đường mật vào phân (chiếm 80 – 90% lượng thuốc). Chỉ có khoảng 5 – 10% đào thải qua thận vào nước tiểu (làm nước tiểu có màu đỏ nhạt vô hại).
– Lưu ý suy gan/tắc mật: Do thuốc thải trừ chủ yếu qua mật, bắt buộc phải giảm liều doxorubicin từ 50% ở động vật bị suy gan nặng hoặc tắc mật để tránh ngộ độc toàn thân đe dọa tính mạng.
Chống chỉ định
1. Chó bị suy tim xung huyết (CHF) hoặc có tiền sử loạn nhịp thất nặng sẵn có.
2. Mèo bị suy thận mạn tính nặng (độ thanh thải creatinine giảm sâu).
3. Động vật suy tủy xương nghiêm trọng (số lượng bạch cầu dưới 1,500/microlit, tiểu cầu dưới 75,000/microlit).
4. Động vật đã đạt giới hạn liều tích lũy tối đa.
Thận trọng - Cảnh báo
1. Độc tính tim tích lũy (Cumulative Cardiotoxicity) ở Chó: Gây bệnh cơ tim giãn (DCM), suy tim xung huyết và loạn nhịp thất đe dọa tính mạng. Bắt buộc kiểm tra điện tâm đồ và siêu âm tim trước mỗi chu kỳ truyền. Tuyệt đối không dùng quá tổng liều tích lũy trọn đời là 180 – 240 mg/m².
2. Độc tính thận nặng ở Mèo (Nephrotoxicity): Mèo không bị độc tim như chó mà bị suy thận mạn tính tiến triển do xơ hóa ống thận. Cần theo dõi creatinine và tỷ trọng nước tiểu.
3. Nguy cơ hoại tử mô cực nặng khi tiêm chệch ven (Extravasation): Doxorubicin kích ứng mô cực kỳ mạnh. Nếu phát hiện chệch ven, phải ngừng tiêm ngay lập tức, hút dịch thuốc dư và tiến hành chườm lạnh tại chỗ ngay lập tức (chườm lạnh giúp co mạch để khu trú độc tính doxorubicin tại chỗ, ngược lại hoàn toàn với vincristine là chườm ấm). Tiêm thấm dexamethasone hoặc dexrazoxane tại chỗ.
4. Giải phóng Histamine cấp tính: Truyền tĩnh mạch quá nhanh có thể gây đỏ bừng da, sốc phản vệ, nôn mửa, hạ huyết áp. Bắt buộc phải truyền tĩnh mạch chậm tối thiểu trong 20-30 phút.
5. Đột biến gen MDR1 (Collie, Shetland Sheepdog): Làm tăng tích tụ doxorubicin trong cơ thể gây suy tủy nặng. Cần giảm 25-30% liều khởi đầu.
Cách dùng chi tiết
Chỉ dùng đường tiêm tĩnh mạch chậm thông qua catheter tĩnh mạch được rửa sạch. Nhân viên y tế cần đeo bảo hộ hóa trị đầy đủ.
Loài
Cách dùng
Lưu ý lâm sàng
Tác dụng phụ
1. Tiêu hóa: Gây tiêu chảy xuất huyết hoại tử nặng (nadir sau 3-5 ngày) do hủy hoại niêm mạc ruột phân bào nhanh, nôn mửa.
2. Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính sâu (nadir sau 7-10 ngày).
3. Độc tính tim (suy tim xung huyết, loạn nhịp ở chó), độc tính thận (suy thận ở mèo).
4. Rụng lông hoàn toàn ở chó Poodle, Bichon Frise, Maltese, rụng râu ở mèo.
Quá liều và cách xử lý
Xử lý quá liều:
– Quá liều cấp tính gây suy tủy xương sâu, viêm ruột hoại tử xuất huyết nặng đe dọa tính mạng và suy tim cấp tính.
– Xử trí: Truyền máu hỗ trợ, dùng kháng sinh phổ rộng truyền tĩnh mạch dự phòng nhiễm trùng huyết. Có thể truyền tĩnh mạch dexrazoxane (Zinecard) làm chất giải độc bảo vệ tim nếu dùng sớm trong vòng 3 giờ đầu sau quá liều.
Tương tác thuốc
1. Cyclophosphamide: Phối hợp làm tăng độc tính cơ tim của doxorubicin.
2. Cyclosporine hoặc các thuốc ức chế P-glycoprotein: Làm tăng nồng độ doxorubicin trong máu, tăng nguy cơ suy tủy nặng.
3. Trastuzumab: Tăng nguy cơ độc cơ tim.
Bảo quản thuốc
Bảo quản lọ thuốc ở nhiệt độ phòng hoặc tủ lạnh. Tránh ánh sáng trực tiếp.
Thông tin dặn dò chủ nuôi
1. Thuốc có thể gây tiêu chảy xuất huyết nặng sau truyền 3-5 ngày, cần báo ngay cho bác sĩ để dùng thuốc hỗ trợ tiêu hóa.
2. Tránh tiếp xúc trực tiếp chất thải (phân, nước tiểu) của thú cưng trong vòng 48 giờ sau truyền hóa chất.