Ketamine
Tên thuốc gốc: Ketamine
Tên biệt dược: Ketaset, Ketalar, Vetalar, Ketamil
Nhóm dược lý: Thuốc gây mê phân lập (dissociative anesthetic), đối vận thụ thể NMDA
Nội dung
Chỉ định
Ketamine được FDA chấp thuận sử dụng trên người, động vật linh trưởng và mèo; đồng thời được ứng dụng cực kỳ rộng rãi dưới dạng ngoài nhãn (extra-label) trên chó, mèo, ngựa, gia súc và động vật hoang dã.
Các chỉ định lâm sàng chi tiết:
1. Gây mê và khởi mê: Sử dụng đơn độc trên mèo (cho các tiểu phẫu ngắn, cố định khống chế không yêu cầu giãn cơ) hoặc kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác (như thuốc an thần alpha-2, benzodiazepine, opioid) để khởi mê phẫu thuật cho chó, mèo, ngựa và các loài khác.
2. Giảm đau cấp tính và mạn tính (CRI): Truyền tĩnh mạch liên tục liều thấp để ngăn chặn hiện tượng nhạy cảm hóa trung ương (central sensitization) và hiện tượng đau tăng động (wind-up pain) ở sừng sau tủy sống. Ví dụ lâm sàng: Ở chó phẫu thuật cắt bỏ chi trước, việc truyền liều nạp 0.5 mg/kg IV, duy trì CRI 10 mcg/kg/phút trong phẫu thuật và 2 mcg/kg/phút trong 18 giờ sau mổ giúp giảm đáng kể thang điểm đau so với nhóm đối chứng.
3. Khống chế hóa học (chemical restraint): Cố định động vật hoang dã, động vật dữ hoặc khó kiểm soát trong chẩn đoán hình ảnh và vận chuyển.
4. Điều trị động kinh liên tục kháng trị (refractory status epilepticus): Phối hợp với diazepam hoặc levetiracetam ở chó.
Dược lực học
Ketamine là một dẫn xuất phencyclidine, tồn tại dưới dạng hỗn hợp racemic. Trong đó, đồng phân S(+) có hoạt lực gây mê và giảm đau mạnh hơn, đồng thời ít gây kích động hồi tỉnh (emergence delirium) hơn so với đồng phân R(-).
Cơ chế tác dụng dược lý chi tiết:
1. Phân lập thần kinh (dissociative state): Gây ra trạng thái catalepsy và giảm đau thân thể thông qua việc ức chế hệ thống đồi thị – tân vỏ não (thalamoneocortical system) và kích hoạt hệ viền (limbic system). Con vật trông có vẻ không ngủ nhưng hoàn toàn mất nhận thức về môi trường xung quanh và mất trí nhớ tạm thời (amnesia).
2. Đối vận thụ thể NMDA: Ketamine là chất đối vận không cạnh tranh tại thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA). Thuốc ngăn chặn sự liên kết của glutamate và glycine (các chất dẫn truyền kích thích) vào thụ thể, ngăn chặn dòng ion Na+, K+, Ca2+ đi vào tế bào, từ đó ức chế sự phóng điện của các nơ-ron bậc hai ở tủy sống. Khác với propofol hay barbiturate, ketamine không tương tác với thụ thể GABA.
3. Tác động thụ thể khác: Có hoạt tính yếu tại thụ thể opioid mu (mu > kappa) góp phần giảm đau cấp tính, thụ thể monoaminergic, muscarinic và sigma-1.
4. Tác động tim mạch kép:
– Kích thích giao cảm (gián tiếp): Kích thích trung tâm adrenergic trung ương và ức chế tái hấp thu norepinephrine ngoại biên. Điều này làm tăng nhịp tim, huyết áp động mạch trung bình, cung lượng tim và nhu cầu tiêu thụ oxy của cơ tim.
– Ức chế cơ tim trực tiếp: Có tác dụng co cơ tim âm tính (negative inotropic) trực tiếp. Ở động vật khỏe mạnh, tác dụng kích thích giao cảm sẽ lấn át tác dụng ức chế trực tiếp này. Tuy nhiên, ở động vật bị suy kiệt catecholamine (thú bị bệnh nặng, kiệt quệ), ketamine có thể gây suy sụp tim mạch đột ngột.
5. Tác động hô hấp: Gây ra kiểu thở ngắt quãng (apneustic breathing). Tiêm tĩnh mạch nhanh có thể gây ngừng thở tạm thời. Thuốc gây giãn phế quản, giảm sức cản đường thở.
Dược động học
Dạng bào chế:
– Ketamine thường được cung cấp dưới dạng dung dịch nước nồng độ 10% (pH 3.5 – 5.5), được bảo quản bằng benzethonium chloride.
Hấp thu và phân bố:
– Hấp thu rất kém qua đường uống do chuyển hóa lần đầu ở gan quá lớn. Sau khi tiêm bắp (IM) ở mèo, nồng độ đỉnh đạt được sau 10 phút. Hấp thu tốt qua niêm mạc miệng/dưới lưỡi dưới dạng xịt ở mèo.
– Nhờ tính hòa tan trong lipid cực cao, thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô giàu mạch máu, đặc biệt là não, gan, phổi và mỡ. Tỷ lệ liên kết protein huyết tương khoảng 40-50% ở chó, mèo và ngựa.
Chuyển hóa và thải trừ:
– Ở chó: Được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua quá trình khử methyl (bởi enzym CYP2B11) tạo thành norketamine (chất chuyển hóa có hoạt tính bằng 10-30% hoạt lực thuốc mẹ), sau đó tiếp tục hydroxyl hóa và thải trừ qua nước tiểu.
– Ở mèo: Sự thải trừ vô cùng đặc biệt, thận của mèo bài tiết trực tiếp ketamine dưới dạng chưa chuyển hóa vào nước tiểu. Do đó, thời gian tác dụng của thuốc phụ thuộc nhiều vào chức năng thận của mèo.
– Sự tỉnh lại của con vật sau gây mê chủ yếu do sự tái phân bố (redistribution) thuốc ra khỏi hệ thần kinh trung ương (CNS) vào các mô cơ và mỡ, chứ không phụ thuộc vào thời gian bán thải thải trừ (t1/2 của ketamine khoảng 1 giờ ở mèo, ngựa và bê).
Chống chỉ định
1. Mẫn cảm: Chống chỉ định ở động vật dị ứng với ketamine hoặc các dẫn xuất phencyclidine.
2. Thực phẩm: Không sử dụng cho động vật lấy thịt phục vụ thực phẩm cho người.
3. Dùng đơn độc cho đại phẫu: Không dùng ketamine làm chất gây mê duy nhất cho các đại phẫu đòi hỏi giãn cơ bụng (do thuốc làm tăng trương lực cơ phản xạ).
4. Tăng huyết áp và suy tim nặng: Tránh dùng cho động vật có sẵn tình trạng huyết áp cao, suy tim xung huyết hoặc bệnh cơ tim phì đại (HCM) ở mèo (do tăng nhịp tim và nhu cầu oxy cơ tim có thể gây sốc hoặc tử vong).
5. Tăng nhãn áp (glaucoma) và chấn thương mắt: Do ketamine làm tăng áp lực nội nhãn nghiêm trọng, chống chỉ định cho động vật bị glô-côm hoặc chấn thương hở mắt.
6. Tăng áp lực nội sọ (ICP) và chấn thương đầu: Tránh dùng ở động vật bị tăng ICP hoặc chấn thương sọ não do thuốc làm giãn mạch não và tăng ICP. (Tuy nhiên, nếu được thông khí nhân tạo kiểm soát tốt nồng độ CO2, nguy cơ tăng ICP sẽ giảm đáng kể).
7. Tắc nghẽn niệu đạo ở mèo: Thận trọng cao độ. Chỉ sử dụng khi không có bệnh lý thận thứ phát và tình trạng tắc nghẽn đã được giải quyết triệt để (do mèo thải trừ ketamine nguyên vẹn qua nước tiểu).
8. Suy gan/thận nặng: Chống chỉ định tương đối.
Thận trọng - Cảnh báo
1. Nhỏ thuốc mỡ bôi trơn mắt: Mắt thú cưng vẫn mở, đồng tử giãn và mất phản xạ chớp mắt trong suốt quá trình gây mê. Bắt buộc phải nhỏ thuốc mỡ bôi trơn giác mạc (ophthalmic lubricant) để tránh loét giác mạc. Che mắt bằng khăn khi gây mê ngoài trời.
2. Kiểm soát giai đoạn hồi tỉnh: Động vật có thể gặp tình trạng kích động hồi tỉnh (emergence delirium) biểu hiện bằng lo âu, la hét, giãy giụa, đặc biệt nguy hiểm ở động vật lớn như ngựa. Cần giữ con vật trong phòng tối, yên tĩnh, giảm thiểu tiếng ồn và tránh va chạm đột ngột. Nên tiền mê bằng thuốc an thần (diazepam, acepromazine) trước đó để giúp hồi tỉnh êm dịu.
3. Tiền sử co giật: Ketamine có khả năng kích hoạt các dạng sóng điện não đồ dạng động kinh. Tránh dùng ở động vật có tiền sử động kinh hoặc co giật, trừ khi phối hợp chặt chẽ với benzodiazepine.
4. Giảm liều ở động vật suy nhược: Động vật bị mất máu nhiều, sốc hoặc suy kiệt cần được giảm liều ketamine đáng kể do lượng catecholamine nội sinh đã cạn kiệt, dễ dẫn đến cardiodepression (ức chế tim).
5. Kiểm soát hô hấp: Tránh tiêm tĩnh mạch nhanh vì có thể gây ngưng thở tạm thời. Tình trạng hypercapnia (tăng CO2 máu) sẽ làm tăng áp lực nội sọ (ICP), do đó cần hỗ trợ thông khí hoặc thở máy để duy trì nồng độ CO2 ổn định.
Cách dùng chi tiết
1. Phối hợp bắt buộc: Luôn phối hợp ketamine với một thuốc an thần hoặc thuốc giãn cơ (như benzodiazepine, alpha-2 agonist) để hóa giải tình trạng co cứng cơ, cải thiện độ sâu gây mê và giúp hồi tỉnh êm dịu.
2. Quản lý đường thở: Luôn chuẩn bị sẵn ống nội khí quản có bóng chèn và nguồn cấp oxy vì phản xạ bảo vệ đường thở của con vật có thể không hoàn chỉnh.
3. Kiểm tra chéo liều lượng: Đối chiếu cẩn thận giữa liều CRI tính bằng mg/kg/giờ và mcg/kg/phút để tránh sai sót liều lượng gây tử vong.
Loài
Cách dùng
Lưu ý lâm sàng
Tác dụng phụ
1. Thần kinh và cơ: Co cứng cơ, run cơ, giật cơ (myoclonus), kêu la và la hét dữ dội lúc hồi tỉnh. Co giật xảy ra ở khoảng 20% số mèo nếu dùng ketamine đơn độc.
2. Tiêu hóa: Chảy nhiều nước dãi (hypersalivation), nôn mửa (emesis). Có thể kiểm soát nước dãi bằng atropine hoặc glycopyrrolate.
3. Tim mạch: Nhịp tim nhanh, tăng huyết áp tạm thời. Nhạy cảm hóa cơ tim đối với các rối loạn nhịp tim do catecholamine gây ra. Suy tim cấp ở mèo có bệnh tim tiềm ẩn.
4. Hô hấp: Thở ngắt quãng, ngừng thở tạm thời khi tiêm tĩnh mạch nhanh.
5. Nhiệt độ: Hạ thân nhiệt ở liều gây mê cao (mèo giảm trung bình 1.6°C), hoặc tăng thân nhiệt nhẹ tự giới hạn.
6. Độc tính trên gan: Tăng men gan và độc tính trên gan khi truyền tĩnh mạch kéo dài nhiều ngày.
Quá liều và cách xử lý
Xử lý quá liều:
– Chỉ số điều trị của ketamine rộng (gấp 5 lần pentobarbital). Quá liều cấp tính thường biểu hiện bằng suy hô hấp nặng hoặc ngưng thở.
– Xử trí: Cung cấp hô hấp hỗ trợ bằng bóp bóng oxy hoặc máy thở cơ học. Không sử dụng doxapram hoặc các chất kích thích hô hấp khác vì chúng làm tăng nhu cầu oxy của não và tăng nguy cơ co giật.
– Mặc dù không có chất giải độc đặc hiệu, ở mèo có thể dùng phối hợp yohimbine với 4-aminopyridine làm chất đối kháng một phần giúp đẩy nhanh quá trình hồi tỉnh.
Tương tác thuốc
1. Thuốc an thần alpha-2 (dexmedetomidine, xylazine): Hiệp đồng làm kéo dài và làm sâu thêm trạng thái gây mê. Cần giảm liều ketamine tương ứng để tránh suy hô hấp và tuần hoàn quá mức.
2. Benzodiazepines (diazepam, midazolam): Kéo dài thời gian hồi tỉnh, nhưng giúp giãn cơ tốt và ngăn chặn các cơn co giật do ketamine.
3. Opioids (morphine, fentanyl, buprenorphine): Tăng tác dụng giảm đau và kéo dài thời gian gây ngủ.
4. Hormone tuyến giáp: Sử dụng đồng thời có thể gây tăng huyết áp và nhịp tim nhanh nghiêm trọng ở người; cần thận trọng trong thú y và sẵn sàng propranolol để điều trị loạn nhịp.
5. Halothane: Kéo dài thời gian hồi tỉnh và có thể ức chế các tác dụng kích thích tim mạch có lợi của ketamine.
6. Ivermectin: Khuyến cáo tránh dùng ivermectin cho các loài bò sát đã sử dụng ketamine trong vòng 10 ngày trước đó do nguy cơ tăng độc tính thần kinh.
Bảo quản thuốc
Bảo quản ở nhiệt độ phòng từ 15°C đến 30°C. Tránh ánh sáng trực tiếp. Không để đông lạnh.
Thông tin dặn dò chủ nuôi
Sau khi gây mê bằng ketamine, chủ nuôi cần lưu ý một số hướng dẫn chăm sóc vật nuôi tại nhà như sau:
1. Nơi nghỉ ngơi ấm áp: Đặt vật nuôi ở góc phòng ấm áp, kín gió, ánh sáng nhẹ và yên tĩnh. Tránh để trẻ em hoặc các động vật khác làm phiền vật nuôi trong giai đoạn này.
2. Hạn chế tác động bên ngoài: Khi thuốc mê chưa tan hoàn toàn, vật nuôi có thể lờ đờ hoặc có hành động bất thường do ảo giác. Hạn chế tiếng ồn đột ngột và tránh chạm vào người vật nuôi khi chưa tỉnh hẳn để phòng tránh phản xạ cắn tự vệ.
3. Chế độ ăn uống: Chỉ cho vật nuôi ăn thức ăn nhẹ hoặc uống nước khi đã hoàn toàn tỉnh táo, có thể đứng vững và đi lại bình thường. Việc cho ăn uống quá sớm khi chưa tỉnh táo có thể gây sặc thức ăn vào đường thở rất nguy hiểm.